gmp无菌制剂-第14、15章(1)_在线真题试卷与模拟练习_gmp无菌制剂-第14、15章(1)_考试宝

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洁净区级别的划分

环境监测方法

如何将质量风险管理工具运用到环境监测

如何建立一个有意义且便于操作环境监测系统

如何进行微生物和悬浮粒子监测

如何开展环境监测风险评估

药品生产质量管理规范（2010年修订）无菌药品附录

药品生产质量管理规范（2010年修订）无菌药品附录第十条应当按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测：（一）根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估，确定取样点的位置并进行日常动态监测。（二）在关键操作的全过程中，包括设备组装操作，应当对A级洁净区进行悬浮粒子监测。生产过程中的污染（如活生物、放射危害）可能损坏尘埃粒子计数器时，应当在设备调试操作和模拟操作期间进行测试。A级洁净区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为空预、偶发事件及任何系统的损坏。灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点≥5.0μm的悬浮粒子出现不符合标准的情况。（三）在B级洁净区可采用与A级洁净区相似的监测系统。可根据B级洁净区对相邻A级洁净区的影响程度，调整采样频率和采样量。（四）悬浮粒子的监测系统应当考虑采样管的长度和弯管的半径对测试结果的影响。（五）日常监测的采样量可与洁净度级别和空气净化系统确认时的空气采样量不同。（六）在A级洁净区和B级洁净区，连续或有规律地出现少量≥5.0μm的悬浮粒子时，应当进行调查。（七）生产操作全部结束、操作人员撤出现场并经15~20分钟（指导值）自净后，洁净区的悬浮粒子应当达到表中的“静态”标准。（八）应当按照质量风险管理的原则对C级洁净区和D级洁净区（必要时）进行动态监测。监控要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确定，但自净时间应当达到规定要求。（九）应当根据产品及操作的性质制定温度、相对湿度等参数，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。第十一条应当对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况。监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法）等。动态取样应当避免对洁净区造成不良影响。成品批记录的审核应当包括环境监测的结果。对表面和操作人员的监测，应当在关键操作完成后进行。在正常的生产操作监测外，可在系统验证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测。洁净区微生物监测的动态标准如下： | 洁净度级别 | 浮游菌cfu/m³ | 沉降菌（Φ90mm）cfu/4小时 | 表面微生物 | |------------|--------------|--------------------------|------------| | | | | 接触（Φ55mm）cfu/碟 | | A级 | <1 | <1 | <1 | 5指手套cfu/手套 | | B级 | 10 | 5 | 5 | 5 | | C级 | 100 | 50 | 25 | — | | D级 | 200 | 100 | 50 | — | 注：（1）表中各数值均为平均值。（2）单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时，同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累加计数。【缺少答案，请补充】

| 监测指南 | WHO附录2、PIC/S和欧盟GMP附录1 | 美国FDA无菌工艺指南 | 日本厚生劳动省（MHLW）无菌工艺指南 | USP<1116> | JP XVI | |----------|------------------------------|----------------------|--------------------------------------|-----------|-------| | 沉降菌纠偏限 | A：＜1cfuB：5cfuC：50cfuD：100cfu90mm直径沉降碟/4小时 | ISO 5：1cfuISO 6：3cfuISO 7：5cfuISO 8：50cfu90mm直径沉降碟/4小时沉降菌取样是可选的 | A：＜1cfuB：5cfuC：50cfuD：100cfu90mm直径沉降碟/4小时 | 同上90mm直径沉降碟/4小时 | 未定义 | | 表面微生物纠偏限 | A：＜1cfuB：5cfuC：25cfuD：50cfu55mm直径接触碟 | 未定义 | A：＜1cfuB：5cfuC：25cfuD：50cfu24~30cm²接触或擦拭面积 | 同上使用接触碟或擦拭 | A：＜1cfuB：5cfuC：25cfuD：50cfu24~30cm²（5.4~6.2cm直径接触或25cm²擦拭面积） | | 人员监测纠偏限（洁净服） | 未定义 | 未定义洁净服取样计划基于工作职责 | 未定义 | 同上 | 未定义 | | 人员监测纠偏限（手套） | 手套压痕，5手指＜1cfu/手套5cfu/手套 | 未定义 | 手套压痕，5手指＜1cfu/手套5cfu/手套 | 同上 | 手套压痕，5手指＜1cfu/手套5cfu/手套 | 注：1. 欧盟GMP附录1要求A级区应无微生物生长。 2. ISO 6目前仅是美国的要求，和A/B/C/D级别没有对应关系。 3. 以上法规可能会更新，请以更新的内容为准。【缺少答案，请补充】

环境监测生命周期

| 编号 | 先决条件 | 管理模块（建议） | 输出结果（建议） | | ---- | ---- | ---- | ---- | | 13 | 分析师培训和资格 | 人员和培训管理、微生物实验室管理 | 岗位培训需求<br>岗位培训计划<br>培训记录<br>资质认证书<br>阶段性确认计划和结果 |

| 编号 | 先决条件 | 管理模块（建议） | 输出结果（建议） | | ---- | ---- | ---- | ---- | | 14 | 暖通空调/厂房自动化的IQ/OQ | 厂房设施与公用系统管理 | 冷净空调系统确认报告 |

| 编号 | 先决条件 | 管理模块（建议） | 输出结果（建议） | | ---- | ---- | ---- | ---- | | 15 | 高效空气过滤器的确认 | 厂房设施与公用系统管理 | 高效空气过滤器的确认报告 |

| 编号 | 先决条件 | 管理模块（建议） | 输出结果（建议） | | ---- | ---- | ---- | ---- | | 16 | 气流模式测试（静止和运行时） | 厂房设施与公用系统管理 | 气流模式测试报告 |

| 机构 | 推荐的培养方式 | 考虑因素 | | ---- | ---- | ---- | | WHO EM of Clean Rooms in Vaccine | 在20-25℃培养3-5天，然后在30-35℃培养2-3天 | 先低温培养，能较好地使霉菌恢复生长 | | PDA第13号报告 | 先低温再高温 | | | 美国FDA | 30-35℃培养2天后，20-25℃培养5天 | | | USP（2022）<1116> | 20-35℃不少于72小时，先高温再低温 | 先高温培养，能较好地使革兰阳性球菌恢复生长，这些菌与人员有关 |

| 机构 | 推荐的培养方式 | 考虑因素 | | ---- | ---- | ---- | | WHO EM of Clean Rooms in Vaccine | 在20-25℃培养3-5天，然后在30-35℃培养2-3天 | 先低温培养，能较好地使霉菌恢复生长 | | PDA第13号报告 | 先低温再高温 | | | 美国FDA | 30-35℃培养2天后，20-25℃培养5天 | | | USP（2022）<1116> | 20-35℃不少于72小时，先高温再低温 | 先高温培养，能较好地使革兰阳性球菌恢复生长，这些菌与人员有关 |

| 机构 | 推荐的培养方式 | 考虑因素 | | ---- | ---- | ---- | | WHO EM of Clean Rooms in Vaccine | 在20-25℃培养3-5天，然后在30-35℃培养2-3天 | 先低温培养，能较好地使霉菌恢复生长 | | PDA第13号报告 | 先低温再高温 | | | 美国FDA | 30-35℃培养2天后，20-25℃培养5天 | | | USP（2022）<1116> | 20-35℃不少于72小时，先高温再低温 | 先高温培养，能较好地使革兰阳性球菌恢复生长，这些菌与人员有关 |

| 机构 | 推荐的培养方式 | 考虑因素 | | ---- | ---- | ---- | | WHO EM of Clean Rooms in Vaccine | 在20-25℃培养3-5天，然后在30-35℃培养2-3天 | 先低温培养，能较好地使霉菌恢复生长 | | PDA第13号报告 | 先低温再高温 | | | 美国FDA | 30-35℃培养2天后，20-25℃培养5天 | | | USP（2022）<1116> | 20-35℃不少于72小时，先高温再低温 | 先高温培养，能较好地使革兰阳性球菌恢复生长，这些菌与人员有关 |

GMP无菌药品附录中有一部分关于取样频率的要求。但还有一些工艺流程的监测频率，在各个工厂里会有很大差异，这取决于对风险的分析。这些分析包括但不限于：生产工艺或产品的类型、设施或工艺的设计、人为干预因素的数量、是否使用最终灭菌（包括无菌测试放行、参数放行）和微生物环境的历史数据。没有任何一个单一的取样方案适用于所有环境。另外，取样频率的更改无论是临时的还是永久的，可基于药典和（或）法规需求、显著的微生物趋势的变化、工艺操作的更改、新设备的获得、房间或公用设施的改造和其他因素的需求。同时，随着季节的变化，微生物的检出数量可能会发生变化，设计出来的取样频率计划应以能发现这些变化，进而持续改善。选择监测频率的一个关键目标是能够识别潜在的对产品造成污染风险的系统缺陷。对于某个取样点的测试频率或许可以小于对这个系统或区域的监测频率（如对取样点可以进行逐个轮换）。在改变取样频率前，必须先进行基于风险的评估。这个评估包括对现有的和将要改变取样频率的取样点的历史数据总结。风险评估需要被质量保证部门进行复核和批准。频率改变后，需要定期复核数据以证明改变的取样频率是否仍旧合理。【缺少答案，请补充】

环境监测程序需要基于适当的指导原则或要求设立纠偏限。这些指导原则也推荐设定警戒限。一些公司也会选择按各个洁净房间或取样点设立限度。通常情况下，纠偏限按照法规或行业指导原则进行设立，警戒限按照环境监测的历史数据分析进行设立。应以有规律的、客观的方式设立警戒限或纠偏限，并记录和运用。为了在处理警戒限和纠偏限中保持规律性，可以预先定义好后续符合逻辑的调查以及纠正措施的步骤。识别超限后应及时记录，包括已采取的后续行动以及已采取的预防行动。警戒限和纠偏限不是定义产品的属性（如无菌），因此不需要考虑产品标准或延伸到产品标准。相反，它们旨在识别出变化，从而在对产品质量产生不利影响前，可以采取纠正措施。一旦限度被建立，则需要进行定期回顾，这是作为趋势分析的一部分。它们可以被修改从而反映出在技术上的进步、在使用模式上的更改或其他改变。当没有法规或行业指导原则可提供的时候，警戒限和纠偏限可以对历史数据进行统计分析而得到。在调整限度时其他需要考虑的因素包括过程能力、对于类似分级房间警戒限和纠偏限的一致性、更衣水平和产品污染风险。对于设定这些限度的方法业内没有达成一致，当药典上有要求时，以药典为准。在制药企业中可以使用的方法介绍如下。 A. 截止值法将所有该特定点位或相似点位的监测数据按照次序排列在一个列表或柱状图中，警戒限和纠偏限设定后，使得1%监测数据高于纠偏限所对应的值，5%监测数据高于警戒限所对应的值。建立限度时也可用其他百分数值。还有一种动态的设定方法，运用统计软件，如取最后100个监测结果，使用第95和第99个百分值作为警戒限和行动限等。 B. 正态分布法计算数据的均值和标准差，警戒限和纠偏限分别设为平均值加上两倍及三倍的标准差。这种方式仅适用于高计数结果，且当数据呈正态分布时。泊松分布可用于低计数的数据。 C. 非参数法非参数评估基于99.9%和99.99%的百分位数，可以选择作为警戒限和纠偏限。这些限度分别对应于平均值±3和4西格玛范围。这些限度通常被选为过程的警戒限和纠偏限。当满足样本量的要求时（N≈1000），警戒限分析将建立置信度（在实际监测过程中99.9%的样本量将低于规定值）。当超过这些限值时，将触发调查，以防止污染或不良趋势条件。纠偏限可选择在99.99%百分位数的位置。纠偏限分析将建立置信度（在实际过程监测期间99.99%的样本量将低于规定值）。因此，导出的纠偏限可用于识别所选百分位数水平的偏差。在受控状态下运行的经验证系统不太可能产生显著偏离标准的结果，尤其是在同一天检测到同一房间内的多个警戒/行动偏差时。这种情况可能表明过程控制发生了重大偏移，或发生了系统性故障。 D. 非参数公差限值法由于环境监测数据尤其是洁净室里面的监测数据，在通常情况下不是正态分布（数据倾向低数值或零数值），推荐用非参数公差限值法来设定警戒和纠偏限。对于各个组别数据，用该法设定纠偏限，至少95%置信水平，样品中99%（或100%）的监测数值在这个纠偏限之下。对于自由分布公差限度，设立警戒限（置信水平95%，区间中总体百分比95）最少的样本量为N=60，纠偏限（置信水平95%，区间中总体百分比99）则N=300。其他模型如负二项分布、泊松、威布尔或者指数分布等也可用于计算和设立限度。首先需要确定最适合的数据模型，并使用该模型设定限度。需要注意的是，在严格控制污染的洁净环境中，环境监测数据通常不属于正态分布。可通过环境监测数据来评估限度的设置方法是否合适。【缺少答案，请补充】

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